Gevolgen van afwijkingen in het MLL gen

Introductie

Acute lymfatische leukemie (ALL) bij zuigelingen wordt gekarakteriseerd door een zeer frequent voorkomen van ingrijpende chromosomale afwijkingen waarbij steeds een bepaald stukje DNA betrokken is, het MLL gen. Als gevolg van deze chromosomale afwijkingen raakt het MLL gen beschadigd. Deze afwijkingen komen in 80% van alle zuigelingen met ALL voor, maar worden zelden gevonden in oudere kinderen met ALL. De overlevingskansen voor deze jonge kinderen zijn bijzonder klein. Om deze zeer jonge kinderen beter te kunnen behandelen en hun overlevingskansen te verbeteren is het belangrijk dat we begrijpen wat het gevolg is van deze afwijking in het MLL gen en waarom deze veranderingen leukemie tot gevolg hebben. Pas als deze kennis voor handen is kunnen er (nieuwe) medicijnen ontwikkeld worden waarmee deze agressieve vorm van leukemie beter bestreden kan worden. Dit project heeft dan ook als doel de genetische veranderingen als gevolg van de afwijkingen in het MLL gen in kaart te brengen en medicijnen te vinden en/of te ontwikkelen die specifiek ingrijpen op juist de veranderingen die deze vorm van leukemie bewerkstelligd hebben.

Stand van zaken

Het DNA van in totaal 20 zuigelingen met ALL is inmiddels onderzocht op chromosomale afwijkingen. Hieruit is gebleken dat het DNA geen afwijkingen vertoont wat betreft het aantal chromosomen, oftewel de hoeveelheid aanwezig DNA. Deze bevinding komt overeen met de resultaten van andere onderzoekers. Daarnaast is er gekeken welke genen er ‘aan’ staan bij zuigelingen met ALL. Wanneer een gen ‘aan’ staat zal dat stukje DNA code, het gen, worden afgelezen en wordt het bijbehorende eiwit gevormd. Op basis van welke genen er ‘aan’ staan is een duidelijk onderscheid te maken tussen zuigelingen met ALL zonder en mét de MLL gen afwijking. Op dit moment wordt er druk gezocht naar moleculen die de onderscheidende genen aangrijpen.

Conclusie

In het eerste deel van het onderzoek is vooral gekeken naar de verschillen in genen tussen de ALL patiënten met en zonder MLL afwijking. Het tweede deel van het onderzoek richtte zich voornamelijk op de gevolgen van een beschadigd MLL gen. Om dit te onderzoeken werd het MLL gen uitgezet en werd er gekeken naar de genetische veranderingen die dit tot gevolg had. Tal van genen veranderde na het uitzetten van dit gen, waaronder het gen dat voor het eiwit CDK6 codeert. Dit eiwit is betrokken bij het aansturen van de celdeling, en lijkt in MLL herschikte leukemiecellen de ongecontroleerde celdeling te stuwen. Het uitzetten van het CDK6 gen leidde ertoe dat de leukemiecellen stopte met delen. Een medicijn dat in staat is dit gen te remmen lijkt dan ook een goed middel voor de behandeling van zuigelingen met deze vorm van leukemie. Een ander gen dat meteen werd aangetast door het uitzetten van het afwijkende MLL gen, was EID1. Het EID1 eiwit lijkt het uitrijpen van de leukemiecel te blokkeren, waardoor deze cellen inactief blijven. Een snelle toename (hoge celdeling) van onrijpe (inactieve) cellen in het bloed, zorgt ervoor de gezonde actieve bloedcellen steeds minder goed hun werk kunnen doen. Het uitzetten van dit gen leidt ertoe dat MLL herschikte leukemiecellen vrijwel meteen dood gaan. Met andere woorden, deze leukemiecellen zijn zeer afhankelijk van EID1, en dus lijkt dit gen een goed aangrijpingspunt om nieuwe medicijnen voor zuigelingen met MLL op te ontwikkelen. Uiteraard zullen dergelijke medicijnen nog uitgebreid getest moeten worden alvorens deze kunnen worden ingezet in de daadwerkelijke behandeling, maar identificatie van deze genetische aangrijpingspunten is zeker een stap in de goede richting.